日本室町时代中叶,当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光(中井贵一饰),为了成就霸业,而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神,他和魔鬼定下商定,取走了搜罗眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。 一出生就贫窭器官部位的百鬼丸,被抛入河中,后来为医生养父(原田芳雄饰)所救,替他建造了义眼、义肢等补足了身上缺失,并命名为百鬼丸(妻夫木聪饰),抚育他长大。为体味脱自己被漫骂的命运,夺回身体的每一个部门,百鬼丸向据有自己器官的48个魔神宣战,离家踏上交战之旅。 在寻找魔神的旅途上,百鬼丸碰着了自称“侠盗”的多罗罗(柴崎幸饰),为了获得百鬼丸手中的宝剑,多罗罗随从追随他一路踏上旅程。